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第三节 精神障碍的生化机制（第2页）

中枢多巴胺主要存在于①黑质纹状体系统：起源于黑质，主要向纹状体背部投射，这一投射系统与机体的运动功能关系密切。

除含有DA外，还含有另外的垂体递质，如胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和神经降压素。

②新边缘系统：起源于大脑腹侧背盖区的细胞群，向纹状体的腹侧投射，并有部分细胞发出纤维达到杏仁核、侧隔区、梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。

此投射系统与人类情感活动的关系比较密切。

③漏斗结节系统：包括下丘脑下跌隆起的弓状核、室周核和下丘脑核的细胞，投射到漏斗和垂体中后部。

此系统主要与神经内分泌功能关系密切。

④间脑脊髓系统：神经元位于下丘脑的后部，发出神经纤维下行至脊髓的背角和中间侧索的细胞。

（2）多巴胺能受体

DA能受体至少可分为两大家族：D1（包括D1和D5）通过激活耦联蛋白Gs进一步激活腺苷酸环化酶，而D2（包括D2、D3和D4）通过Gi与腺苷酸环化酶呈负性耦联。

经典抗精神病药物对D1和D2都有亲和力，但它们对D1的阻断作用很弱，而对D2有很强的阻断作用。

DA的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成左旋多巴，后者又在多巴胺脱羧酶的作用下生成DA，DA在脑内主要在单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的作用下降解成为高香草酸（HVA）并排出体外。

（3）多巴胺系统功能异常

研究表明，中枢DA功能与人类的精神活动关系非常密切，特别是中脑边缘系统DA功能过高可能与精神分裂症的阳性症状有关，而前额叶DA功能不足则可能与精神分裂症的阴性症状及认知损害有关。

DA系统功能异常假说从两方面解释精神分裂症临床特征：①先出现阴性症状后有阳性症状——从中脑腹侧背盖部到前额皮质的中脑皮质通路DA神经元原发性缺失，或前额皮质背外侧D1受体功能原发性低下，表现为阴性症状和认知障碍；前额皮质发出谷氨酸能神经纤维到边缘系统，通过N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDA）受体激动γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能中间神经元，最终抑制边缘系统。

当前额皮质功能低下时，这种抑制功能减退，边缘系统DA能（主要为D2受体）脱抑制，引起阳性症状。

②先出现阳性症状——大脑发育成熟前，皮质边缘NMDA-GABA通路受损，在发育期，该功能尚能被代偿（例如增加谷氨酸能纤维的数量和功效），但发育成熟以后，该代偿能力不能进一步增强，出现失代偿，表现为阳性症状。

如果这种损伤较重，失代偿早，起病就早；如果这种损伤轻，失代偿晚，起病就晚，这可解释：为什么起病越晚，预后越好。

如果皮质边缘NMDA-GABA通路受损较重，无须社会心理因素促使即可发病；如果这种损伤较轻，需有社会心理因素才会诱发疾病。

起病机制为社会心理因素刺激杏仁核兴奋，引起强烈情感体验，并激活中脑边缘DA能通路，促进边缘系统DA能神经元脱抑制性兴奋，引起阳性症状。

这可解释：为什么由社会心理因素促发者预后较好。

当中脑边缘DA通路功能增强时，由于体内平衡机制，单胺氧化酶活性也相应增强，自身氧化活性增强，自由基增加；后者不断与膜脂质结合，破坏膜结构，终致细胞膜破裂、神经元死亡，从而导致DA能系统功能低下。

当中脑边缘DA通路功能低下时，阳性症状减轻；中脑皮质DA通路功能低下时，阳性症状和认知障碍加重。

诸多药理学证据分别阐明了DA受体不同亚型与精神分裂症的关系。

单用D1受体拮抗剂或联用D2受体拮抗剂可能有抗精神病作用。

灵长类动物口服D1受体拮抗剂SCH-39166，有抗精神病作用但无锥体外系不良反应。

抗精神病药的临床效价与D2受体亲和力密切相关，但不是抗精神病作用的唯一机制。

氯氮平D2受体结合率仅为38%～63%，而典型抗精神病药高达70%～90%，但氯氮平的抗精神病效应却优于或等于典型抗精神病药；基底节的D2受体涉及黑质纹状体系统，D3受体涉及中脑边缘系统，精神分裂症的纹状体腹侧D3受体向上调节，导致纹状体-苍白球-丘脑-皮质边缘环路功能改变，引起精神病症状，抗精神病药可能通过下调D3受体治疗精神病症状；尸检发现，精神分裂症患者死后脑组织D4受体增加，有学者推测氯氮平可能通过阻断D4受体而抗精神病，但用选择性D4受体拮抗剂L-745、870治疗精神分裂症疗效并不明显。

2.5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

（1）中枢5-羟色胺的神经通路

5-HT的神经元主要集中于脑干的中缝核，细胞群大部分集中在中线上。

起源于中脑的喙区末端和背部，广泛健在于前脑；中缝核还发出一些纤维投射到小脑；延髓的5-HT细胞有纤维投射到脊髓，此外，在脑室的表面还有很密的5-HT神经丛，血管上也有5-HT的纤维。

其他神经递质，如GABA、P物质、脑腓肽、促甲状腺激素释放激素（TRH）常与5-HT共存于中缝核，可能与5-HT同时释放。

（2）5-羟色胺能受体

5-HT受体也可分为5-HT

1

、5-HT

2

、5-HT

3