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第三节 精神障碍的生化机制（第9页）

正常人服用苯环己哌啶，能阻断Glu的NMDA受体，引起类精神分裂症阳性和阴性症状；不服药的精神分裂症患者使用NMDA拮抗剂Ketamine使其阳性、阴性和认知症状恶化。

大多精神分裂症患者海马Glu受体或受体基因表达均降低。

此外，当纹状体丘脑NMDA通路功能低下时，经丘脑的感觉冲动发出增多，引起皮质的单胺递质活性增强。

前额皮质5-HT增强时，通过激动5-HT

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受体而抑制DA释放，导致前额皮质D

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受体功能下降，引起阴性症状和认知障碍；前额皮质功能减弱时，皮质边缘NMDA-GABA通路功能低下，边缘系统DA能增强，引起阳性症状。

当NMDA受体功能持续低下时，引起脑结构损害，出现不可逆性阴性症状和认知障碍。

某些氨基酸能提高谷氨酸能递质系统功能，从而达到治疗精神分裂症的目的。

谷氨酸是兴奋性氨基酸，通过激动NMDA受体可能治疗精神分裂症（但持续使用可引起神经损害）；甘氨酸和D-环丝氨酸分别是NMDA-甘氨酸位点的激动剂和部分激动剂，能改善阴性症状；D-丝氨酸是强效NMDA-甘氨酸位点激动剂，能改善阳性、阴性和认知症状。

此外，氯氮平在前额皮质和伏膈核能刺激Glu释放，阻断苯环己哌啶引起的神经毒性损害，衰减Ketamine引起的阳性症状，但不改变阴性、偏执和抑郁症状。

6.γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）

（1）中枢神经系统中氨基酸神经元占70%～80%，氨基酸类神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸是主要的抑制性神经递质，在结构上氨基和羧基分别位于碳链两端，中性氨基酸具有中枢抑制作用；而谷氨酸和天冬氨酸则是主要的兴奋性神经递质，结构上有两个羧基和一个氨基的酸性氨基酸都具有中枢兴奋作用。

在绝大多数脑区都大量存在着抑制性氨基酸和兴奋性氨基酸的神经突触。

氨基酸类神经递质在脑组织中的含量通常是单胺类神经递质的1000倍左右，单胺类神经递质的含量以每克组织毫微克计算，而氨基酸类神经递质的含量是以每克组织微克计算。

GABA在中枢的含量非常高，其含量有区域的差异性，其中在黑质含量最高，其次为苍白球、下丘脑、四叠体、纹状体和舌下神经核。

GABA神经元在中枢神经系统广泛分布，其中少部分为基本神经元，大部分为中间神经元，向附近的神经元扩散其抑制作用。

（2）γ-氨基丁酸受体GABA受体有两种亚型，GABA-A和GABA-B。

GABA-B受体与钾离子通道和钙离子通道相耦联，对细胞膜上的腺苷酸环化酶有抑制作用，中枢肌肉松弛剂巴氯芬为GABA-B受体的特异性激动剂。

GABA-A受体与苯二氮

（BZ）受体的关系极为密切，由含有GABA-A受体两个β亚单位和含有BZ受体的α亚单位和一个执法离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物，GABA、BZ和氯离子与这个复合物相互作用发挥其生理效应。

激活GABA-A受体，可立即出现对神经元的抑制作用，提示这些认知点属空间构象型受体，当抑制性神经递质与受体相结合时，就开放离子通道使氯离子进入神经元，使之超极化而产生强的对抗兴奋作用。

此外，β亚单位上还有抗癫痫药和巴比妥类药物的作用位点，BZ通过GABA-A-BZ-氯离子通道复合物产生抗焦虑、镇静作用，BZ本身也有抗惊厥作用，并与抗癫痫药物有协同作用。

（3）γ-氨基丁酸的代谢GABA的前体谷氨酸来源于机体能量代谢的三羧酸循环，经谷氨酸脱羧酶的作用，并以维生素B

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为辅酶生成GABA，GABA在GABA转氨酶（GABA-T）的作用下降解成为琥珀半醛，重新进入三羧酸循环。

（4）γ-氨基丁酸功能异常精神分裂症的GABA能假说认为：精神分裂症患者存在GABA能低下。

在大脑发育成熟以前，GABA能中间神经元已受损害处于静止状态，到发育后期，这种缺损通过上一级的Glu能纤维数量和功效增加所代偿，如果失代偿，就表现为精神病症状。

研究发现精神分裂症海马和扣带皮质的GABA能神经元标记缺失，前额皮质GABA合成酶和谷氨酸脱羧酶的mRNA浓度降低，边缘皮质区GABAA苯二氮

类受体结合与精神分裂症的幻觉妄想严重度呈负相关。

苯二氮

类药物和巴比妥类药物能结合GABAA大分子复合物，改善NMDA受体功能低下所引起的精神病症状。

其机制可能是：NMDA受体激动，GABA能维持正常精神状态；当NMDA受体功能低下时，GABA能系统继之功能下降，出现精神病症状。

苯二氮

类药物和巴比妥类药物激动GABA受体，改善精神病症状。

然而，拟GABA能药物并不能改善精神分裂症症状。

绝大多数研究发现，GABAAB激动剂和GABA转移酶抑制剂治疗精神分裂症无效，由此提示，单用GABA能低下来解释精神分裂症的发生机制可能过于简单化。

二、神经营养因子