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第四节 精神疾病的遗传学（第14页）

精神分裂症的遗传风险由常见变异（monvariants）和罕见变异（rarevariants）组成，常见变异致病效应较小，罕见变异效应较大。

随着全基因组单核苷酸多态性（SNP）芯片广泛应用，全基因组关联研究已成为寻找精神分裂症等复杂疾病易感基因的重要策略。

引起诸多关注的是，精神病基因组联盟（PGC）对36989例精神分裂症患者和113075名健康对照进行全基因组关联研究（GWAS）分析，发现108个独立的精神分裂症易感位点。

PGC是迄今为止精神分裂症GWAS最大的样本量，为精神分裂症的分子遗传机制提供了许多重要线索。

例如，PGC研究发现潜在的抗精神病药物作用靶点，如多巴胺-D2（

DRD2

）和代谢型谷氨酸受体3（

GRM3

）基因。

此外，PGC研究发现的易感基因主要参与谷氨酸能通路，神经系统钙离子信号通路，突触可塑性，神经系统离子通道和神经发育通路。

近期，Broad研究所Stanley精神中心等的研究人员采用65，000名被试的遗传数据进行分析，发现位于6号染色体短臂、参与“突触修剪”

功能（消除神经元之间的连接）的补体4（C4）基因导致精神分裂症的风险显著增加。

通路分析是利用全基因组中单个SNP与复杂疾病关联程度计算出对应基因与疾病的关联性，将全基因组基因注释到生物学通路中后，采用不同的数学模型计算每条通路与疾病关联性。

中国科学院昆明动物研究团队等利用遗传关联信息网（GeneticAssociationInformationNetwork，GAIN）的精神分裂症GWAS数据进行通路分析，发现谷氨酸代谢通路、转化生长因子-β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）信号通路、肿瘤坏死因子受体通路、雌雄激素代谢通路。

随着全基因组研究的深入和数据积累，目前利用GWAS数据检验不同疾病之间的遗传机制的共性成为常见的研究手段，主要可以分为SNP水平和多位点水平。

在SNP水平，主要通过寻找与多个疾病或性状显著关联的SNP。

中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室利用欧洲多个样本的精神分裂症GWAS数据进行Meta分析，发现

SLC39A8

基因上多个风险SNP，进一步研究发现风险SNPrs13107325与多种疾病和性状显著关联，如高血压、肥胖、体重指数（bodymassindex，BMI）、能量摄取等。

在多位点水平，在全基因组水平选取一组与疾病或性状相关的风险SNP，从而计算疾病或性状之间的遗传关联，目前常用的方法有连锁不平衡系数回归（LDscoreregression）、多基因遗传风险分析（polygenicriskscore，PRS）。

Hill等利用连锁不平衡系数回归方法，对精神障碍、儿童和老年认知、受教育程度的GWAS数据进行分析，结果发现精神分裂症与老年认知存在着遗传关联（rg=-0.231，

P

=3.81e-12），而与儿童时期认知（rg=-0.044，

P

=0.443）、受教育程度（rg=0.06，

P

=0.093）并无遗传关联。

该结果提示，对年龄相关的认知功能衰退具有保护作用的遗传变异与精神分裂症存在显著地遗传关联，也为达尔文学说负性选择（negativeselection）没有筛选掉精神分裂症风险SNP提供了线索。

拷贝数变异（CNV）研究也是近年来基因组学研究热点，22q11.21是目前最为熟知的精神分裂症相关拷贝数变异，它代表22号染色体长臂上1.5～3Mb缺失，22q11.21缺失在精神分裂症患者的患病率为0.3%，该区域基因大多数在脑中表达，其中儿茶酚氧位甲基转移酶（

COMT

）、脯氨酸脱氢酶（

PRODH

）、锌指蛋白（zincfingerDHHC-typecontaining8，

ZDHHC8

）和

DGCR8

基因功能受损或者缺失，会造成分子细胞功能改变，神经环路损害，神经系统变化，最终会造成行为和认知功能的异常。

DNA甲基化是表观遗传学修饰的主要机制之一，近年来许多研究者根据表观遗传修饰假说研究精神分裂症的甲基化修饰情况。

2016年，Jaffe等选取335名正常对照和191例精神分裂症患者尸脑的前额叶皮层组织进行全基因组甲基化研究，结果发现精神分裂症GWAS发现的风险SNP中，大约有14会影响大脑发育时期的甲基化修饰程度。

研究表明，表观调控机制尤其是甲基化修饰在精神分裂症发病机制中起到重要作用。