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二双生子研究（第8页）

FMR1

）、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源（phosphataseandtensinhomologue，

PTEN

）及结节性硬化症1（tuberoussclerosis1，

TSC1

）等基因；在神经连接蛋白（neuroligin，NLGN）家系中重复发现的X连锁

NLGN4

基因和

NLGN3

基因，除此之外还有与NLGN有交互作用的SH3和多个锚蛋白重复结构域3（SH3andmultipleankyrinrepeatdomains3，

SHANK3

）基因及在近亲婚配阿米什人家系中发现的接触蛋白相关蛋白样蛋白2（Contactin-associatedprotein-like2，

CNTNAP2

）基因等，这些基因的发现提示ASD与精神发育迟滞发病中可能存在X连锁的现象。

2011年Girard在14个核心家系中发现先证者的新发突变率显著增高，其中功能缺失数量比对照组高出3倍（8.7%与2.9%），新发突变的基因包括锌指蛋白（zincfingerprotein565，ZNF565）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LowDensityLipoproteinReceptorRelatedProtein1，LRP1）、ZNF48、螺旋结构域蛋白（Coiled-coildomain-containingprotein137，CCDC137）等。

但这些基因在大样本中都难以得到重复验证。

Fromer等采用候选通路的方法发现SCZ先证者中的新发突变显著富集于突触网络通路上，且与ASD与精神发育迟滞的易感基因显著重叠，这也进一步说明SCZ的神经发育疾病特点。

利用频率罕见、外显率高的突变也同样发现不同精神障碍致病基因位点间的重叠，一些罕见突变可以是多种精神障碍的致病位点。

Irimia与Li等均发现一些受丝氨酸精氨酸相关核基质蛋白4（serineargininerepetitivematrix4，

SRRM4

或称

nSR100

）、RNA结合蛋白1（RNAbindingprotein，fox-1homolog，

RBFOX

）和多聚嘧啶序列结合蛋白1（polypyrimidinetractbindingprotein1，

PTBP1

）等RNA蛋白调控的并且高度保守的微外显子片段（microexon）在SCZ、ASD、精神发育迟滞甚至癫痫患者中的剪切（splicing）均存在异常，同时这些RNA在精神障碍中均有表达下调的现象。

除此之外，迄今为止发现的大部分的CNV也很少具有疾病特异性，人群频率最高的CNV之一——17q12缺失的携带者对ASD和SCZ均具有易感性。

除此之外，罕见突变表现度不一也提示在进化中高度保守基因中破坏性较大的突变，往往是通过破坏某一类大脑发育过程而导致一系列神经发育障碍的发病急剧增高，而不是通过引起某一特定的临床精神障碍来表现其突变效应。

总而言之，目前的精神科临床诊断系统还不能正确地展示大脑功能的复杂性。

在未来随着更多致病突变及病理生理过程被发现，将会有新的疾病诊断系统利用神经生物机制来对疾病进行分类，而取代现有以现象学分类的诊断系统。

（四）表型的定义

精神障碍遗传研究不仅仅使得精神障碍之间的界限逐渐模糊，同时也使得疾病状态与正常变异间的界限变得模糊，从而对现行的诊断系统提出挑战。

最近的一项研究发现针对BPD以及SCZ的多基因风险分数可以预测人的创造力；精神障碍聚集的家系中未患病亲属与先证者间往往有一些具有数量性状特点的异常生物学标记，把这些指标称为中间表型或者内表型。

尽管一些针对内表型的研究已经取得一些成绩如

ZNF804

基因与工作记忆和精神分裂症关系，社会反应性（socialresponsiveness）与chr8p21.3和chr8q24.22在孤独症患者中的关联，但仍有大量的工作要做。

此外，一些内表型如起病年龄在部分患者中也可以作为人口分层的表型。

同时大部分内表型，无论是认知还是神经影像和神经电生理，这些内表型与它们所代表的疾病一样同属复杂表型，需要多基因共同作用。

但不可否认的是，随着致病基因不断被发现，研究基因与中间表型间的关系能更进一步了解疾病发病的病理生理机制。