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第四节 精神疾病的应激病因学基础（第5页）

大脑边缘系统是机体对上述四个方面的高位调控核心中枢，边缘系统主要包括边缘叶以及和它联系密切的皮质下结构，如海马、前额叶、杏仁体、隔区、下丘脑、背侧丘脑的前核和中脑被盖的一些结构。

边缘系统是感知外界信息和加工、学习和记忆等心理活动并调控情绪、应激反应、内脏活动的调节等的中枢脑区。

其中，边缘系统的单胺能、胆碱能投射系统被认为是其行使功能的最重要神经递质基础，与应激反应密切相关。

如应激损害或衰老时，神经递质出现异常，同时边缘叶、海马、前额叶等可出现明显退行性改变，它们的损害被认为是精神疾病的重要机制。

（二）慢性应激与边缘系统可塑性

中枢神经系统的功能基础是可塑性，包括神经网络、神经环路及突触连接等不同水平的可塑性，其中突触可塑性尤为重要。

突触可塑性是指突触在一定条件下调整功能、改变形态和增减数目的能力，包括突触传递效能和突触形态结构的改变。

前额叶、海马、杏仁核及下丘脑是脑边缘系统的重要组成部分，其突触可塑性功能与机体的内环境稳定、情绪、学习记忆、行为等精神活动密切相关，也是介导应激反应的重要脑区和糖皮质激素作用的主要靶点。

应激状态下的行为障碍，与脑边缘系统的可塑性功能受损密切相关。

已有研究显示，慢性应激可引起海马、前额叶等脑区结构和功能的改变，统计临床上已诊断PTSD患者的海马体积与正常人相比平均减少7%，并且约28%的此类人群有双侧海马体积同时减少。

说明应激状态诱发大脑边缘系统的脑细胞结构改变是应激障碍神经、精神症状病理学基础。

除结构外，慢性应激状态下，机体通过调动各种代偿机制应对和适应应激，并引起一系列的神经生化、神经内分泌和免疫等系统功能的调控参与，尤其边缘系统调控HPA轴并由此引起的各种功能和代谢的改变。

应激反应以糖皮质激素（glucocorticoid，GC）分泌增加为显著特征，是重要的与意志、情绪有关的神经中枢和应激调控环路，边缘系统严格地控制和调节着丘脑下部的神经内分泌，它所分泌的物质又控制全身的内分泌。

另一方面讲，神经系统的调控特点是双向性。

心理应激失衡又进一步激活边缘系统各脑区：额叶皮层、粒细胞脑岛皮层、终纹状核、蓝斑、孤束核、杏仁核基底外侧部、海马CAI区、下丘脑室周核、中央灰质底外侧等。

额叶皮质不仅参与了认知活动，还可能在情绪应激反应的中枢调节中发挥作用。

杏仁核与情绪的关系早已被研究所证实，杏仁中央核参与了恐惧情绪的生理、行为及内分泌反应，电损伤杏仁中央核能阻止由条件反射性恐惧应激引起的皮质酮的释放、细胞免疫功能下降。

杏仁中央核参与物理应激源的信息传递，而杏仁内侧核则参与了情绪应激源的信息传递，主要与恐惧情绪应激相关。

下面将分别论述应激核心调控脑区海马、杏仁核、前额叶的应激反应机制。

1.海马可塑性与慢性应激

（1）海马结构基础：

海马是介导应激反应的最重要脑区之一，这与它的结构和功能有关。

海马是前脑的一部分，位于颞叶内侧，被大脑皮层掩盖。

海马因形似海洋生物海马（seahorse）而得名，是由异质皮层（allocortex）构成的脑回。

海马的结构和功能十分复杂，它的突触可塑性机制、记忆加工功能、皮质类固醇受体的特殊分布形式是它参与应激反应的物质基础。

应激产生的一系列神经化学改变可导致大脑损害，尤其是海马结构最易受损。

海马是学习记忆的重要脑区，也是调节应激反应并受应激影响最显著的脑部结构之一。

应激对海马的损害主要表现是：抑制海马齿状回的神经发生，降低新生神经元的存活率；改变海马CA3锥体细胞树突结构，造成树突分支萎缩和分支数量的减少，甚至CA3区神经元的缺失。

Lucassen等研究发现，给与树鼩28天慢性心理应激可导致海马CAI区神经元细胞凋亡减少、CA3区神经元细胞凋亡增加，海马神经元细胞凋亡在总体上讲是减少。

McKittrick等采用不同的应激模型，发现慢性应激引起海马CA3区顶树突萎缩，应激时产生大量的糖皮质激素是海马损害的主要原因。

海马富含GC受体，是GC作用的靶器官，同时对GC升高又存在负反馈作用。

当海马受损时其负反馈作用减弱，致GC升高。

目前，虽然大家都认可持续HPA功能失调和GC升高是应激诱发海马损伤的主要原因，但Sousa等的对比研究显示，外源高剂量GC对海马所致的损伤性改变小于慢性应激直接造成的损伤。

说明高浓度GC并不是慢性应激致海马损伤的唯一因子。

（2）海马的可塑性功能与应激：

神经可塑性（neuralplasticity）包括神经结构（神经发育）和功能性（活动依赖）可塑性。

前者主要涉及神经形态结构、树突形式的重塑；功能性可塑性主要指突触传递过程中的变化，具体表现为LTP和LTD。

可塑性除参与学习记忆功能外，还参与外界信息输入和加工、精神情绪调控、血压调节等重要的生理功能，外界应激和上调的GC影响海马树突的形态结构的重塑。