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第三节 精神障碍的生化机制（第16页）

肠道微生物群的缺乏和肠道Toll样受体表达低或缺乏本身就可使肠道产生对致病源的神经内分泌反应。

3.其他途径：

如通过肠道免疫系统途径、肠道细菌合成的多种神经递质和神经调节物途径、通过肠黏膜屏障和血脑屏障（简称屏障系统）途径等。

肠道微生物群的代谢产物中的短链脂肪酸（Shortchainfattyacids）、芳香烃受体的配体（AHRligands）、多胺类物质（polymines）等都可显著影响机体的免疫功能。

脑-肠轴与常见精神障碍的关系：已有研究表明，肠道微生物群与抑郁、焦虑、孤独症等关系密切。

抑郁焦虑障碍的发生常与个性、精神应激、遗传等多种因素有关，近年来，随着微生物组计划推动，微生物群对精神健康的影响受到广泛关注；如一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验研究表明，接受含乳杆菌合剂和双歧杆菌的益生元治疗30天后，被试抑郁焦虑情绪显著缓解；动物试验也进一步表明，随着肠道炎症加重动物焦虑样行为加剧，抗生素治疗可减轻焦虑样行为。

此外，母婴分离小鼠存在应激反应及压力相关行为改变，且肠道微生物群种类和数量以及皮质醇基线水平显著异常，早期益生菌治疗可使幼年经历母婴分类小鼠的皮质醇基线水平恢复正常。

多项研究表明，孤独症患儿的粪便、胃肠样本中的微生物群组成与正常对照差异显著，主要表现在梭菌属厌氧菌数量显著升高及菌属种类显著差异；研究发现，孤独症患者尿液中芳香族化合物水平显著升高，此类化合物前体是由肠道微生物群代谢产生的；也有研究推测孤独症可能与胃肠道长期亚急性感染破伤风杆菌有关，部分孤独症患者可检出较高浓度的血清破伤风毒素，而抗肠道梭菌治疗可减轻孤独症症状；另有临床试验发现，给予万古霉素口服治疗可减轻孤独症的临床症状，停药则可致症状复发。

上述研究均提示孤独症可能与肠道微生物群代谢产物有关。

当前用于脑-肠轴的主要研究策略有微生物组（microbiome）和宏基因组（metagenomics）两项衡量肠道微生物群的策略。

微生物组是一个动态实体，受个体基因、年龄、饮食、代谢产物、地理分布、抗生素使用和应激等因素的影响，属一项可较全面衡量个体经历的指标，有助于理解个体患病风险、疾病病程和治疗效应。

宏基因组是通过非微生物培育方法对环境中微生物菌落进行调查研究的新兴学科，主要研究对象为菌落中的细菌、古细菌、真菌和病毒等微生物，主要目的是揭示更深层次的遗传与进化规律。

宏基因组测序与16S18SrRNA测序不同，16S18SrRNA测序以细菌16SrRNA或真菌18SrRNA测序为主，测定样品中尼古丁分类、物种丰-度及系统进化。

而宏基因组测序以环境样品中的微生物群体基因组为研究对象，直接从环境样品中提取全部微生物的DNA，构建宏基因组文库，利用高通量测序技术分析环境样品所包含的全部微生物的群体基因组成及功能和参与的代谢通路，解读微生物群体的多样性与风度，探求微生物与环境、微生物与宿主之间关系，发掘和研究新的、具有特定功能的基因。

宏基因组学可用于进化分析、基因发现、环境与生态研究及疾病和个体化医疗等研究。

综上所述，无论是肠道微生物群-大脑轴“自下而上”

机制，还是大脑-肠道-微生物轴“自上而下”

机制，共同提示了肠道与大脑间的双向信息交流机制，宏基因组学研究策略有望推动脑-肠轴机制的探索。

随着对肠道微生物群研究的深入，肠道微生物群与中枢神经系统之间相互作用的机制已经取得进展。

目前已有证据提示，肠道微生物群通过脑-肠轴的神经截屏通路、神经内分泌、免疫系统和肠道细菌产生的代谢产物以及屏障系统等途径影响神经精神功能，可能参与了某些常见精神障碍的发病机制。

已有临床试验提示，益生菌或益生元可有效改善抑郁焦虑症状，万古霉素可用于治疗孤独症，推测益生元制品和抗生素有望成为治疗常见精神障碍的新途径之一。

六、小结

需要注意的是，神经生化改变只是精神障碍的神经生物学改变的一部分，大量证据表明精神疾病的发生、发展可能与神经发育异常的整个过程以及神经退行性变存在关联。

在大脑作为结构和功能统一的整体的框架下，研究和理解各脑区结构和功能的病理变化在精神障碍发病中的作用；要把细胞、分子水平和整体水平的研究有机结合起来；应将精神障碍的一致性和异质性统一、协调起来，方有助于把握和指引病理机制的研究方向；还要不忽视社会心理应激对大脑结构和功能可塑性的影响。

（岳伟华王红星）