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第四节 精神疾病的应激病因学基础（第9页）

四、慢性应激的研究方向

目前国内外有关慢性应激与精神疾病的研究主要集中在抑郁症、焦虑、创伤性应激障碍等的发病机制及治疗的研究。

研究范围集中于慢性应激对神经内分泌系统、神经免疫系统、中枢神经系统认知功能如学习记忆功能的影响等领域，以大脑、心脏、肝脏、血管、消化道等组织器官为主要应激损伤靶器官为研究对象。

其中最核心的研究领域，依然是中枢系统中边缘系统的应激环路可塑性调控机制，及与应激-精神疾病的关系。

研究多集中在海马、前额叶皮质、杏仁核、下丘脑、纹状体等通路和部位的应激调控机理。

目前最注重的是“环路的机理”

研究，即各脑区共同参与一种应激或发病过程中各自的作用地位，及相互关系。

分子机制研究的主要对象为神经递质包括其相应受体、激素及其对应的相关受体、神经营养因子、信号转导、神经元突触可塑性功能与相关蛋白及基因表达、转录翻译调控、细胞凋亡相关蛋白及基因等；技术方法主要有组织形态学观察、免疫组化检测（Immunohistochemistry）、免疫荧光（Immunofluorescence，IF）检测、蛋白印迹检测（westernblotting）、反转录酶-聚合酶链式反应（reversetranscription，RT-PCR）、基因敲除及转基因、mRNA干扰等方法。

五、慢性应激与精神疾病

（一）慢性应激与抑郁症

Willner（1992）等建立了经典的慢性应激（chronicmildstress，CMS）模型，该模型的建立是让大鼠在4周里，每天经历约0.5～1小时轻度应激，如冷热水交替游泳、随机间隔电击、高冷或热环境暴露、昼夜节律颠倒、高强噪音、禁食禁水交替等；每天一种刺激，每种刺激形式不在连续的2天出现，形成一种慢性不可预见性应激，避免动物对同一种刺激产生适应。

CMS后在开放场试验（openfieldtest）中发现CMS的大鼠自发性探究行为明显减弱，运动能力降低。

体重减轻、性行为减少、血浆中糖皮质激素升高、睡眠节律紊乱等。

老鼠天生偏好糖水的特性在CMS后也减弱或消失，产生快感缺乏（anhedonia）症状。

除降低糖水摄入量外，CMS动物的奖赏刺激阈值升高和动物位置偏爱实验（CPP）中追求吗啡奖赏的偏好下降，暗示CMS削弱脑内的奖赏系统，使快感缺乏。

这些症状几乎代表了临床上抑郁症的典型特征。

另一经典应激实验是从行为上加以阐述抑郁症，将大鼠置于不可逃避的狭小空间进行强迫游泳（FST）或小鼠悬尾（TST）实验：训练动物充分学会不可逃避现实情景下，再次进行检测时会发现它们会大大增加放弃挣扎念头而保持静止不动的时间，称之为行为绝望（BehavioralDespair）。

另一类似实验检测动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避电击测试箱中，动物会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于“无助”

的状态。

这一现象称为习得性无助（LearnedHelplessness，LH）。

其原理此后在其他动物和人类心理学实验中获得验证。

通常被定义抑郁样行为（depression-likebehavior），该实验一定程度上重演了临床上人类应激诱发抑郁症发展的过程，相当于动物学习获得的无助和绝望情绪情景，都表现为被动、消极、坐以待毙、放弃任何主动尝试努力、与抑郁症患者的情绪绝望、社会性功能退缩等抑郁症典型行为特征相对应。

这些经典的应激实验，因为与临床上抑郁症有类似的神经机理通路而被运用于药物筛选，同时也证明了环境及心理应激可以导致抑郁。

（二）应激性抑郁症的发病机制

抑郁症是常见的精神疾病，目前全球抑郁症发病率在应激事件经历者中约为12%，已成为人类第四大疾病。

预计到2020年，抑郁症有可能成为仅次于心血管系统疾病的第二大疾病。

而且抑郁症具有较高的复发特性，首次发病后再发概率为50%～60%，再次发病后第三次发病概率为70%～80%，而经历了第三次发病的患者，以后复发的概率超过90%。

另一方面，45%的抑郁患者治疗后抑郁情绪无明显改善，且现有抗抑郁药对15%的抑郁患者均无疗效。

目前抑郁症发病机制尚未完全阐明，作为可能的危险因素，应激与抑郁症的关系目前较多被关注。

慢性应激导致抑郁症、焦虑性障碍类（如创伤性应激障碍，PTSD）等。

如果按照和应激性生活事件关联的密切性，通俗地可以把抑郁症的发生分为3种情形：慢性应激导致的抑郁（曾称为反应性抑郁症）、应激促发的抑郁症（环境应激因子与遗传因子共同作用）、内源性抑郁症（抑郁发生几乎与应激无关）。

其中属于前两种情形的约占所有抑郁症的50%以上。

观察发现许多抑郁症患者往往经历较多的或较严重的应激性生活事件。

Kendler等对2164对女性双生子为期17个月的随访研究发现，正常概率约每个月抑郁发作概率为0.5%～1.1%，而当伴有严重应激性生活事件时则上升为6.2%～14.6%。

综合来说，抑郁症的发病是遗传、环境应激因素、其他非遗传因素共同作用的结果。

就慢性心理应激而言，个体的认知评价体系与损害后果密切相关，面对同样的应激性事件，一些人能够平息它所带来的情绪、行为以及神经内分泌的应激反应，但另一些人却存在着对事件的长期反应，这与个体的认知心理因素有着相当密切的关系。

抑郁症患者多存在认知偏差，后继也有许多研究发现，面对应激性生活事件时，抑郁症患者普遍存在歪曲的认知方式，看待问题偏激消极；且多采用不良的心理防御机制，如过度敏感、否认、逃避、退缩等。

这些结果表明，通过对应付方式和防御机制的观察，可以预期抑郁症的发生。