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第四节 精神疾病的应激病因学基础（第10页）

尽管有许多研究证实很多脑区参与情绪调节，我们对神经环路参与情绪和抑郁症调节的理解仍然有限，虽然普遍的理解认为，应激-抑郁形成中不同的脑区可能贡献于不同机制，如整合情绪和恐惧记忆、到最终形成长时记忆形成，分别由杏仁核和海马来扮演角色，甚至包括抑郁症的不同症状。

但在应激过程中各脑区组成环路系统共同参与调控是无疑的。

如应激事件能增强杏仁核的活动和可塑性，而杏仁核活动的变化又改变杏仁核对海马可塑性的调节。

海马和新皮层介导了抑郁症的认知障碍，比如记忆损伤，无价值感，无助感，自罪感，和自杀；纹状体（尤其是腹侧纹状体即伏隔核），杏仁核，中缝核和相关脑区在抑郁症情绪记忆异常中起重要作用，如快感缺乏，焦虑和动机降低；下丘脑的异常可能和睡眠和食欲异常，性欲和其他快乐事件的兴趣缺失有关。

下丘脑-垂体-肾上腺轴及其调控脑区又参与了抑郁症患者的糖皮质激素分泌异常。

当然其他脑区异常也可能参与了抑郁症。

海马、杏仁核和前额叶是抑郁症患者中被深入研究的几个边缘结构之一。

影像学研究得出了比较一致的结果：反复发作的抑郁症患者的海马和前额叶体积相对年龄、性别都匹配的健康人出现显著的减小。

尸检结果也发现海马和前额叶神经元和胶质细胞体积萎缩甚至丢失。

而且，抑郁症发作频率以及抑郁症未治疗的时间长短都与海马体积减小的程度呈相关性。

临床上抑郁症患者普遍存在着海马功能相关的如正常休息记忆、认知等的障碍和前额叶相关的执行功能障碍等。

从环路的可塑性方面说，如海马的功能发生改变后，转而可以影响前额叶皮质、杏仁核和伏隔核的神经环路功能，这些脑区都是接受来自海马的输入且都与情绪相关。

综合来讲，研究核心依然是集中于前额叶、海马、杏仁核这一传统应激环路对HPA和交感神经系统SNS的调控和启动躯体的应激反应。

（三）常用于应激抑郁、焦虑模型的实验动物

目前用于构建此类模型的动物主要有SD大鼠、先天应激反应敏感的WistarKyoto（WKY）大鼠、适合抑郁症模型的灵长类动物有树鼩（treeshrew）、具有遗传抑郁表型的FlinderResistantLine（FRL）大鼠、脑内5-羟色胺受体活力低下的TryonMazeDull（TMD）大鼠、昆明小鼠、仓鼠、地鼠、猕猴、小鸡等。

目前还有各类神经递质、受体缺陷的转基因小鼠，如5-HT、DA等敲除动物。

理想情况下，一个恰当的人类抑郁症的动物模型应尽可能满足以下条件：①强烈的现象学和病理生理学相似之处或者说模型的表象一致性，即从模型动物行为反应中可以观察到对应患者的相关症状。

②疾病同源性，疾病同源性要求动物模型与人类疾病具有相似的发病机理，类似的病因，或者说建构效度。

③常见的药物治疗效果预见性（预测效度），药物预见性是指在动物模型上有效的药物，可预见在临床上也会有效的能力，是评价动物模型是否能够真正模拟人类疾病最关键的指标。

1.急性应激性焦虑、抑郁样动物模型

实验研究表明，急性的不可逃避或不可控制的应激均可导致动物焦虑样、抑郁样行为和应激障碍等精神性疾病的发生，新环境进食抑制实验（noveltysuppressedfeedingtest，NSF）和急性束缚应激（acuterestraintstress）、高台应激（elevateplatformstress）、饮水饮食冲突等，是广泛使用的急性应激焦虑样行为模型，其刺激源作为不可逃避的急性环境刺激因素，均可导致啮齿类动物产生焦虑样行为表现。

在抑郁症模型方面，研究表明，与对照组相比，不可逃避的急性足底电击（footshock）后表现出的习得性无助；强迫游泳（FST）、悬尾实验（TST）测试中的行为绝望不动时间，都表现出典型的抑郁样行为模式。

还有组合式的急性应激，如急性束缚应激后可导致强迫游泳测试中的不动时间增加21%。

此外天敌暴露（exposuretonaturalenemies）、强声、光刺激模型（模拟战场环境）等被常用于诱发PTSD模型；其中更常用的是幽闭+电刺激模型，大鼠在活动受限、密闭不透光的小纸盒内出现焦躁不安的情况，同时给予随机间隔的电刺激，大鼠出现撕咬、哀嚎等行为学表现。

反复进行上述应激刺激，可以在较短时间（3天）内制备与正常对照组相比行为学改变比较显著的大鼠PTSD实验动物模型。

常用的还有条件性恐惧也是模拟PTSD防御性回避行为的一种动物模型，测试在动物经历电击后给予条件提示反应出来的僵立行为（freezingbehavior）；还有介于急性和慢性应激之间的单程长时应激（singleprolongedstressparadigm，SPS），通常也用于建立PTSD大鼠模型。

由于应激因子的急性和持续时间短的特征，急性应激模型多用于检验临床抗抑郁药物的疗效筛选，而不能有效模拟抑郁的发生，即很难使动物表现出长期的、多方面的抑郁样行为。

因此，急性应激模型在抑郁发病机制的研究中有很大的局限性。

习得性无助和行为绝望模型都属此列，虽然常用，但存在行为效应持续时间问题，不能有效地引起类似抑郁发生的、长期的神经系统结构和功能变化。

2.慢性应激抑郁模型

慢性社会挫败应激（socialdefeat）如树鼩抑郁症模型、慢性间断性束缚应激（chronicrestraintstress，CRS；1小时天×9天）、慢性不可预见性应激模型（chronicunpredictablestress，28天）均可降低个体的摄食和体重增长率，均可使动物产生类似人类抑郁患者的快感缺失（糖水测试中糖水偏爱率下降）和行为绝望（悬尾测试和强迫游泳测试中不动时间延长）等抑郁核心症状，且长期的抗抑郁治疗会引起这些抑郁样行为表现的缓解或消失，因此成为可靠的、广泛使用的慢性应激性抑郁模型。

四周的慢性束缚应激（2小时天×5天周，持续4周）可导致高架十字测试中，动物在开臂停留的时间减少，和强迫游泳测试中，不动时间的增加；慢性可变性应激（chronicvariablestress，CVS）同样可引起强迫游泳测试中不动时间增加，个体的应激反应敏感度增强。

慢性社会孤独模型（chronicsocialisolationstress，CSIS）大鼠表现出显著的游泳不动时间增加和糖水偏爱率下降，且同时导致因急性应激（束缚和寒冷刺激）所引起的HPA轴过度激活得到缓解。

此外，生命早期慢性应激中的①出生前的母体应激；②出生后母婴分离（哺乳期）；③社会隔离（断奶后至成年期，即出生后21天开始隔离至成年）等模型，也被运用于评价成年后抑郁症、精神分裂症的病因学研究。

多种慢性应激模型中，慢性不可预见性温和应激（Chronicunpredictedmildstress，CUMS）由于同时具有应激因子的多变性和不可预见性，被认为可以更好地模拟人类长期的社会和环境压力，并可以使模型动物产生长期的、较稳定的快感缺失等抑郁样行为表现，在抑郁发病机制的研究和抗抑郁药物的疗效和机制的研究中被广泛采用。

其他还有药物诱导抑郁症动物模型，如基于抑郁症的单胺能假说，用利血平可耗竭单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素，诱导出小鼠抑郁症相似的症状；和外源皮质酮皮下注射3周，通过人为增加动物糖皮质激素水平，模拟应激暴露后的血清糖皮质激素水平变化，药物造模操作简单，但也许机制单一使得模型综合类比性差。

（徐林杨跃雄）