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第四节 心境稳定药（第2页）

此后，许多开放和对照研究发现，丙戊酸盐治疗双相情感障碍有效，尤其是对双相Ⅰ型障碍躁狂发作的疗效显著。

逐渐用于双相情感障碍的临床治疗中。

卡马西平是20世纪50年代后期在瑞士合成的一种抗抑郁药，后来发现它治疗癫痫和发作性疼痛有效，特别是治疗源于颞叶和边缘系统的部分发作和全身发作性癫痫特别有效。

在双相情感障碍的治疗中，卡马西平作为锂盐和丙戊酸盐的有效替代药物，美国FDA一直没有批准该药用于双相情感障碍的治疗。

而在中国躁狂发作是卡马西平治疗适应证之一。

已有临床证据显示，其他一些抗惊厥药，如拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁，以及第二代抗精神病药物物，也具有心境稳定药的作用，被称为非典型心境稳定药。

（二）心境稳定药的作用机制

目前经典的心境稳定药作用机制尚未完全搞清，可能与调节神经递质系统的功能、调控离子通道以及细胞内信号传递等作用有关。

1.调节神经递质系统

离子替代假说，即碳酸锂对细胞膜转运机制的影响：锂作为一价阳离子，在化学上类似于钠和钾，以及二价阳离子钙和镁。

因此有人提出“离子替代假说”

解释碳酸锂的临床疗效，如钠-锂逆交换（counter-exchange）假说，当钠离子通道被激活时，尤其是在去极化期，锂会进入细胞内，由于锂被排出细胞外的过程不如钠离子那么容易，在细胞内蓄积，抑制疾病时异常的钠、钾-腺苷三磷酸酶（Na，KATPase）活性，产生抗躁狂效果。

对单胺神经递质系统的调节作用：锂盐、丙戊酸盐均可能调节单胺递质系统活性。

（1）5-HT系统：

临床前研究显示锂盐可调节5-HT神经递质的合成、储存、释放、分解、受体亲和性以及受体与效应器的交互作用等各个环节，具有脑区特异性的增强5-HT神经传递的效应。

长期服用锂盐可提高丘脑中5-HT的基础释放以及由K

+

刺激诱发的5-HT释放，但皮层的释放未改变，这种作用可能需要约2～3周时间，这可能与锂盐延迟的临床效应有关。

而且锂盐与SSRIs类抗抑郁药具有协同作用，因此锂盐也是难治性抑郁症有效的增效剂之一。

（2）多巴胺系统：

锂盐可以导致剂量相关的多巴胺合成的下降，G蛋白与多巴胺受体间偶联效率改变，以及长期锂盐治疗造成GTP介导的多巴胺敏感腺苷酸环化酶活性降低，提示长期锂盐治疗可能会降低新纹状体多巴胺能系统的活动，治疗躁狂症状。

其可能的途径是改变了G蛋白偶联机制以及改变G蛋白在被激活后对腺苷酸环化酶的刺激作用。

（3）去甲肾上腺素系统：

锂对去甲肾上腺素的作用具有脑区特异性和时间特异性。

治疗早期出现NE在突触体内被摄入量的增加，其合成速率也升高；而在长期治疗中则重又恢复到基线水平。

短期和长期使用锂盐可导致某些脑区NE更新率的升高（或无变化）。

锂与抗抑郁药协同影响NE系统β受体功能，也是锂与抗抑郁药物的协同抗抑郁效果的机制之一。

锂对NE系统的影响，可能是通过其对突触前神经元上α

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自身受体的作用以及对β肾上腺素能激活的腺苷酸环化酶的作用所介导的。

（4）谷氨酸系统：

丙戊酸可能通过减少电压敏感性钠通道（VSSCs）磷酰化，或直接与VSSCs或其调控单元结合，或者通过抑制磷酸化酶，改变了钠通道的敏感性，造成VSSCs的钠离子内流减少，抑制谷氨酸释放，降低兴奋性神经递质传递，发挥其抗躁狂的作用。

（5）胆碱能系统：

通过生物化学、电生理学和动物行为学方法得出的研究结果均提示，长期给予锂盐可刺激乙酰胆碱的合成与释放，并能增强某些由胆碱能系统介导的生理学效应。

另外，与锂盐对儿茶酚胺能系统的作用类似，长期给予锂盐可防止毒蕈碱样受体的超敏，可能是通过锂对受体后过程的调节所介导。